ОНКОЛОГІЯ - ALK-мутації: клінічне значення

Що таке ALK?

іконка ДНК

ALK (англ. anaplastic lymphoma kinase — кіназа анапластичної лімфоми) —

член сімейства рецепторних тирозинкіназ надсімейства рецепторів інсуліну. ALK кодується одноіменним геном, зміни якого відіграють значення у розвитку деяких видів раку, таких як анапластична великоклітинна лімфома, нейробластома та недрібноклітинний рак легені (НДКРЛ)1,2.

Чоловік

У чому полягає фізіологічна роль ALK?

Дитина
іконка ДНК

Фізіологічна роль ALK вивчена недостатньо.

Вважається, що у нормі ген ALK може приймати участь
у розвитку кишечника і нервової системи під час ембріогенезу, але надалі «вимикається» ще під час внутрішньоутробного періоду3.

У чому полягає онкогенна роль ALK?

У деяких людей ген ALK може знову «вмикатися» та зазнавати мутацій, які можуть активовувати сигнальні шляхи, залучені в онкогенез. Роль ALK при ALK+ НДКРЛ описана у відео нижче: У деяких людей ген ALK може знову «вмикатися» та зазнавати мутацій, які можуть активовувати сигнальні шляхи, залучені в онкогенез. Роль ALK при ALK+ НДКРЛ описана у відео нижче:
Відео

Роль ALK при
ALK+ НДКРЛ

1 хв 40 с

Розрізняють такі варіанти мутацій гену ALK5-8:

  • Злиття з іншими генами — відбувається в результаті хромосомних транслокацій або інверсій і спостерігається при НДКРЛ, анапластичній великоклітинній лімфомі та деяких інших типах пухлин
  • Ампліфікація гена ALK — може мати місце при нейробластомі та НДКРЛ
  • Точкові мутації ALK — пов’язані з підвищеною експресією, фосфорилюванням або змінами активності ALK. Ці точкові мутації часто зустрічаються при нейробластомі
варіанти мутацій гену ALK
ALK може зливатися з різними генами, але найпоширенішим з яких є EML4. Один із варіантів злиття генів ALK та EML4 зображений нижче: ALK може зливатися з різними генами, але найпоширенішим з яких є EML4. Один із варіантів злиття генів ALK та EML4 зображений нижче: EML4 (CC + WD) + ALK (TM) = EML4-ALK

Рисунок 3. Будова EML4-ALK-злитої кінази. Доменна організація кожного з партнерів по злиттю зображена схематично. Хромосомна інверсія inv(2)(p21p23) призводить до злиття амінокінцевої частини EML4 з внутрішньоклітинною областю ALK5.

CC — «coiled-coil» (спіральний) домен; WD —повтори триптофану та аспарагінової кислоти; TM —трансмембранний домен.

Як часто зустрічаються ALK-перебудови при НДКРЛ?

ALK-перебудови — один із видів мутацій, описаних при НДКРЛ типу аденокарциноми (див. рис. 2). На ALK+ НДКРЛ припадає близько 5% випадків НДКРЛ. ALK-перебудови — один із видів мутацій, описаних при НДКРЛ типу аденокарциноми (див. рис. 2). На ALK+ НДКРЛ припадає близько 5% випадків НДКРЛ. 30% - KRAS-мутація; 15% - EGFR-мутація; 5% - ALK-перебудови; 2% - HER2-MEK-мутація; 2% - BRAF/PIK3CA-мутація; 4% - Втрата 14 MET-екзону та ампліфікація; 2% - Перебудова ROS1; 1% - Перебудова RET; 40% - Інші або невідомі; 30% - KRAS-мутація; 15% - EGFR-мутація; 5% - ALK-перебудови; 2% - HER2-MEK-мутація; 2% - BRAF/PIK3CA-мутація; 4% - Втрата 14 MET-екзону та ампліфікація; 2% - Перебудова ROS1; 1% - Перебудова RET; 40% - Інші або невідомі;

Рисунок 4. Мутації при НДКРЛ (аденокарцинома)9-11.

Реклама медикаментозного методу лікування ALK+НДКРЛ ALK-інгібіторами.
Не є рекламою медичних послуг

Чому пацієнтам з НДКРЛ критично важливо проводити ALK-тестування?

іконка пошук в днк

Виявлення перебудов гена ALK у вперше діагностованих пацієнтів із поширеним/метастатичним/рецидивуючим НДКРЛ є критичним, оскільки присутність цього онкогену впливає на рішення щодо лікування. Рутинне ALK-тестування слід проводити всім пацієнтам із вперше діагностованим НДКРЛ1,13.

іконка пігулки

Для пацієнтів з ALK+НДКРЛ може бути показаною таргетна терапія, яка полягає у застосуванні селективних інгібіторів тирозинкінази, спрямованих на онкогенну ALK. На даний момент курс лікування є однаковим для більшості пацієнтів з ALK позитивним НДКРЛ, незалежно від специфічного типу перебудови ALK1,3,12.

Жінка

САМОЛІКУВАННЯ МОЖЕ БУТИ ШКІДЛИВИМ ДЛЯ ВАШОГО ЗДОРОВ’Я!

Висновки:

  • У нормі ген ALK є активним лише під час ембріогенезу та відіграє роль у розвитку кишечника і нервової системи3.
  • Активація та мутації гена ALK відіграють роль у онкогенезі, зокрема при НДКРЛ, анапластичній великоклітинній лімфомі, нейробластомі та деяких інших типах пухлин1,2.
  • Виявлення перебудов гена ALK у вперше діагностованих пацієнтів із поширеним/
    метастатичним/рецидивуючим НДКРЛ є критичним, тому що впливає на прийняття рішення щодо лікування1.
  • Рутинне ALK-тестування слід проводити всім пацієнтам із поширеним/метастатичним НДКРЛ13.
Висновки
  1. Solomon B. et al. Anaplastic lymphoma kinase (ALK) fusion oncogene positive non-small cell lung cancer. UpToDate. Jun 23, 2022. Link: https://www.uptodate.com/contents/anaplastic-lymphoma-kinase-alk-fusion-oncogene-positive-non-small-cell-lung-cancer
  2. National Cancer Institute. NCI Dictionary of Cancer Terms. Anaplastic lymphoma kinase definition. Link: https://www.cancer.gov/publications/dictionaries/cancer-terms/def/anaplastic-lymphoma-kinase-gene
  3. American Lung Association. ALK and Lung Cancer. Page last updated: November 17, 2022. Link: https://www.lung.org/lung-health-diseases/lung-disease-lookup/lung-cancer/symptoms-diagnosis/biomarker-testing/alk-lung-cancer
  4. Du X. ALK-rearrangement in non-small-cell lung cancer (NSCLC). Thorac Cancer . 2018 Apr;9(4):423-430. Посилання: https://ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5879058/
  5. Mano H. The EML4-ALK oncogene: targeting an essential growth driver in human cancer. Proc Jpn Acad Ser B Phys Biol Sci. 2015 May 9; 91(5): 193–201. Посилання: https://ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4561238/
  6. Salido M. et al. Increased ALK gene copy number and amplification are frequent in non-small cell lung cancer. J Thorac Oncol. 2011;6:21-27. Посилання: https://ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3359090/
  7. Grande E. et al. Targeting oncogenic ALK: a promising strategy for cancer treatment. Mol Cancer Ther. 2011;10:569-579. Посилання: https://aacrjournals.org/mct/article/10/4/569/168521/Targeting-Oncogenic-ALK-A-Promising-Strategy-for
  8. Trigg R. et al. ALK in Neuroblastoma: Biological and Therapeutic Implications. Cancers (Basel) . 2018 Apr 10;10(4):113. Посилання: https://mdpi.com/2072-6694/10/4/113
  9. Chan B. et al. Targeted therapy for non-small cell lung cancer: current standards and the promise of the future. Transl Lung Cancer Res. 2015;4:36-54. Посилання: https://tlcr.amegroups.com/article/view/2699/4184
  10. Liang H. et al. MET Oncogene in Non-Small Cell Lung Cancer: Mechanism of MET Dysregulation and Agents Targeting the HGF/c-Met Axis. Onco Targets Ther. 2020;13:2491-2510. Посилання: https://dovepress.com/met-oncogene-in-non-small-cell-lung-cancer-mechanism-of-met-dysregulat-peer-reviewed-fulltext-article-OTT
  11. Reungwetwattana T. et al. The race to target MET exon 14 skipping alterations in non-small cell lung cancer: The Why, the How, the Who, the Unknown, and the Inevitable. Lung Cancer. 2017;103:27-37. Посилання: https://lungcancerjournal.info/article/S0169-5002(16)30527-X/fulltext
  12. Peng L. et al. Targeting ALK Rearrangements in NSCLC: Current State of the Art.Front Oncol 2022 Apr 6;12:863461. Посилання: https://ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9020874/
  13. Arbour K. et al. Diagnosis and Treatment of ALK Positive NSCLC. Hematol Oncol Clin North Am. 2017 Feb; 31(1): 101–111. Посилання: https://ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5154547/