Мета терапії множинної мієломи

іконка кістки

Виживаність пацієнтів із множинною мієломою (ММ) різко покращилася
за останні кілька десятиліть, завдяки появі новітніх засобів терапії.

З появою нових терапевтичних стратегій і діагностичних інструментів досягнення негативного статусу щодо мінімальної залишкової хвороби (MRD) стає все більш важливим, а в деяких випадках навіть розглядається як первинна кінцева точка терапії в сучасних клінічних дослідженнях.1
Досягнення стабілізації клінічного стану на підставі MRD тепер можливе для значної частини пацієнтів і є необхідною умовою для лікування ММ.1

Клітина

Показники медіани виживаності пацієнтів з ММ за останні десятиліття1

з 18 місяців до 72 місяців з 18 місяців до 72 місяців Завдяки прогресу в терапії, спрямованій на саму клітину мієломи, а також на мікрооточення та імунну систему, тепер можливе досягнення мінімальної залишкової хвороби (MRD). Дані чітко підтверджують прогностичну цінність MRD, коли пацієнти, які досягли MRD-негативного стану, мають покращення виживаності без прогресування та загальної виживаності. Завдяки прогресу в терапії, спрямованій на саму клітину мієломи, а також на мікрооточення та імунну систему, тепер можливе досягнення мінімальної залишкової хвороби (MRD). Дані чітко підтверджують прогностичну цінність MRD, коли пацієнти, які досягли MRD-негативного стану, мають покращення виживаності без прогресування та загальної виживаності.

Цілі терапії ММ2

  • Полегшення симптомів, усунення цитопенії та зменшення пошкодження кінцевих органів;
  • Досягнення та підтримка відповіді на лікування;
  • Покращення якості життя;
  • Продовження загального виживання.
Цілі терапії ММ

Зображення, яке ілюструє кореляцію між глибиною відповіді та виживаністю при множинній мієломі3.

Тягар захворювання

CR — повна відповідь; MRD — мінімальна залишкова хвороба; sCR — сувора повна відповідь; iCR — імунофенотипова відповідь (рівень чутливості <106); PCRCR — повна відповідь, оцінена за допомогою ПЛР (рівень чутливості <106); NGF — проточна цитометрія нового покоління;
NGS — секвенування нового покоління.

Терапевтичні досягнення останнього десятиліття поєднуються з технологічним прогресом
у здатності виявляти надзвичайно низькі
рівні мінімальної залишкової хвороби1.

Чутливість різних методів оцінки тягаря мієломної хвороби1

Визначення легких ланцюгів імуноглобулінів та імунофіксація Визначення легких ланцюгів імуноглобулінів та імунофіксація

Межі виявлення: від 102 до 103 клітин

4-6-кольорова цитометрія 4-6-кольорова цитометрія

Межі виявлення: від 104 до 105 клітин

8-10-кольорова цитометрія 8-10-кольорова цитометрія

Межі виявлення: від 105 до 106 клітин

Секвенування наступного покоління (NGS) Секвенування наступного покоління (NGS)

Межі виявлення: від 105 до 106 клітин

Методи візуальної оцінки: позитронно-емісійна томографія (ПЕТ-КТ) і дифузійно-зважена магнітно-резонансна томографія (DW-MRI) Методи візуальної оцінки: позитронно-емісійна томографія (ПЕТ-КТ) і дифузійно-зважена магнітно-резонансна томографія (DW-MRI)

Розмір ураження 0.5-1 см, підвищений чи аномальний фоновий сигнал

Чутливість різних методів оцінки тягаря мієломної хвороби
Найпоширенішими методами оцінки MRD є проточна цитометрія кісткового мозку (NGF) або використання детекції клональності за допомогою технологій секвенування наступного покоління (NGS). Вони пропонують практичні та надійні підходи до визначення ступеня ураження кісткового мозку та стали повсюдними інструментами оцінки в клінічних дослідженнях. Найпоширенішими методами оцінки MRD є проточна цитометрія кісткового мозку (NGF) або використання детекції клональності за допомогою технологій секвенування наступного покоління (NGS). Вони пропонують практичні та надійні підходи до визначення ступеня ураження кісткового мозку та стали повсюдними інструментами оцінки в клінічних дослідженнях.

Критерії відповіді для множинної мієломи4

Секвенування наступного покоління (NGS)

Критерії відповіді для множинної мієломи4

Секвенування наступного покоління (NGS)

Критерії відповіді для множинної мієломи

Виноски

a Усі категорії відповіді вимагають проведення двох послідовних оцінок у будь-який час до початку будь-якої нової терапії; для MRD нема потреби в двох послідовних оцінках, але рекомендується отримувати інформацію про MRD пiсля кожного етапу лікування (наприклад, після iндукцiйної терапії, високодозової терапії / аутологічної трансплантації стовбурових клітин (АТСК), консолідаційної терапії, підримувальної терапії). Аналізи щодо MRD слід розпочинати лише за підозри на повну відповідь. Для всіх категорій відповіді та MRD потрібна відсутність відомих ознак прогресивного або нового ураження кісток, якщо проводилися рентгенографiчнi дослідження. Проте для задоволення цих вимог до відповіді радіографічні дослідження не потрібні, за винятком вимог проведення ПЕТ iз ФДГ, якщо повідомляється про MRD-негативний статус, установлений за допомогою візуалізаційного дослідження.

b У разі повідомлення про стійку відсутність MRD слід також указати використаний метод (наприклад, стійка відсутність MRD за результатами проточноï цитометрії, стійка відсутність MRD за результатами секвенування).

с Багатопараметрична проточна цитометрія (multiparameter flow cytometry, MFC) кісткового мозку має відповідати рекомендаціям щодо NGF. Еталонним методом NGF є восьмиколірний двопробірковий метод, який пройшов широку валідацію.
Двопробірковий метод підвищує надійність, послідовність і чутливість завдяки отриманню більшої кількості клітин. Восьмиколірна технологія доступна в усьому світі, і метод NGF вже прийнятий у багатьох світових лабораторіях проточної цитометрії. Повний восьмиколірний метод найбільш ефективний в разі застосування ліофілізованої суміші антитіл, що скорочує помилки, час та витрати. Оцінці підлягають п'ять мільйонів клітин. Чутливість виявлення плазматичних клітин для імунофенотипування методом проточної цитометрії (FCM) має становити не менше 1 х 106. Paiva B , Gutierrez NC, Rosinol L. et al. for the GEM (Grupo Espanolde MM)/PETHEMA (Programa para el Estudio de la Terapéutica en Hemopatias Malignas) Cooperative Study Groups. High-risk cytogenetics and persistent minimal residual disease by multiparameter flow cytometry predict unsustained complete response after autologous stem cell transplantation in multiple myeloma. Blood 2012;119:687-91.

d Для секвенування ДНК в аспіраті кісткового мозку слід використовувати валідований аналiз.

e Критерії, використані Zamagni та колегами та експертною групою (IMPеtUs; Італійські критерії мієломи для використання ПЕТ). Вихiднi позитивні ураження визначалися наявністю вогнищ пiдвищеного поглинання в кістках, з будь-яким основним вогнищем ураження або без нього, яке було виявлене пiд час КТ та принаймні на двох послідовних зрізах. Як альтернатива, позитивними вважалися SUVmax = 2,5 в остеолітичних ділянках розмiром > 1 см, виявлених під час КТ, або SUVmax = 1,5 в остеолітичних ділянках розміром ≤ 1 см, виявлених пiд час КТ. Візуалізаційне дослідження слід проводити пiсля визначення відсутності MRD за допомогою MFC або NGS. Zamagni E, Nanni C, Mancuso K, et al. PET/CT improves the definition of complete response and allows to detect otherwise unidentifiable skeletal progression in multiple myeloma. Clin Cancer Res 2015:21:4384-90.

f Узято з міжнародних єдиних критеріїв вiдповiдi для множинної мiєломи. Визначення мінімальної відповіді та уточнення взято з роботи Rajkumar i колег. Якщо єдиним методом оцiнки захворювання є визначення рівня FLC в сироватці крові: повні відповідь може бути визначена як нормальне співвідношення FLC вiд 0,26 до 1,65 на додаток до критеріїв повної відповіді, перелічених раніше. Дуже хороша часткова відповідь у таких пацієнтів потребує зниження рiзниці між рівнями залучених і незалучених FLC на ≥ 90%. Для всiх категорій вiдповiді потрiбне проведення двох послідовних оцінок у будь-який час до початку нової терапiї: для всіх категорiй також потрiбна відсутність відомих ознак прогресивного або нового ураження кісток або екстрамедулярних плазмоцитом, якщо проводилися рентгенографічні дослідження. Рентгенографічні дослідження не потрiбнi для виконання цих вимог до вiдповiдi. Оцінки кісткового мозку не потребують підтвердження. Кожна категорія, за винятком стабільного захворювання, вважатиметься непiдтвердженою до проведення пiдтверджувального тесту. Дата початкового тесту вважаються датою вiдповiді для оцiнки результатів, що залежать від часу, як-от тривалість відповіді. Durie BG, Harousseau JL, Miguel JS, et al, for the International Myeloma Working Group. International uniform response criteria for multiple myeloma. Leukemia 2006; 20:1467-73.

g Усі рекомендації щодо клінічного застосування рiвнiв FLC у сироватці крові або співвідношення FLC ґрунтуються на результатах, отриманих за допомогою валідованого аналізу FLC у сироватці крові.

h Оцінка наявності/вiдсутності клональних клітин пiд час імуногістохiмiчного дослідження ґрунтується на співвідношеннi к/λ/L. Для аналізу аномального співвідношення к/λ методом імуногістохімічного дослідження потрібно не менше 100 плазматичних клітин. Аномальним співвідношенням, яке відображає наявнiсть аномального клону, є співвідношення к/λ > 4 : 1 або <1 : 2.

і Особливу увагу слід приділяти появi iншого моноклонального білка пiсля лікування, особливо в пацієнтів, які досягли умовно повної відповіді, що часто пов'язане з олігоклональною реконституцією імунної системи. Вiдповiдні смуги зазвичай зникають із часом і в деяких дослідженнях асоціюються з найкращим результатом. Окрім того, появу моноклональних IgG у пацієнтів, які отримують моноклональні антитіла, слiд диференціювати від терапевтичних антитіл.

j Кількісну оцінку плазмоцитоми слід проводити за даними КТ у склад ПЕТ/КТ, або MPT, або спеціалізованої КТ, якщо це застосовно. У пацієнтів з ураженням шкіри ураження шкіри слiд вимірювати лінійкою. Кількісна оцінка розміру пухлини визначатиметься SPD.

k Прогресуванням не вважатиметься ізольований позитивний результат імунофіксації у пацієнта, раніше класифікованого як такий, що досяг повної вiдповiдi. Для розрахунку часу до прогресування захворювання та виживаності без прогресування захворювання в пацієнтів, які досягли повноï вiдповiдi та не мають MRD, слiд оцінювати з використанням критеріїв, перелічених для прогресування захворювання. Критерiї рецидиву пiсля повної вiдповiді або рецидиву пiсля MRD слiд використовувати лише за розрахунку безрецидивної виживаності.

I У випадку, якщо будь-яке значення вважається, на розсуд лікаря, сумнівним результатом (наприклад, можлива лабораторна помилка), це значення не враховуватиметься пiд час визначення найменшого значення.

Примітки

Велика кількість досліджень вивчала прогностичну значущість досягнення MRD-негативного статусу1:

іконка планшету

Прогностична цінність досягнення MRD-негативного статусу добре доведена в умовах аутологічної трансплантації пацієнтів із вперше діагностованою ММ.
Усі дослідження показують, що пацієнти, які досягли MRD-негативного стану, мають виживаність без прогресування (ВБП) принаймні вдвічі більше, ніж у пацієнтів з MRD-позитивною повною відповіддю.

іконка людей похилого віку

Однак і серед пацієнтів старшого віку з гіршою фізичною формою, які не підходили для трансплантації, MRD-негативний статус також був пов’язаний з більшою виживаністю.

Лікар
Таким чином, вибір режиму, який підвищує ймовірність досягнення негативного результату MRD, є клінічно надзвичайно важливим Таким чином, вибір режиму, який підвищує ймовірність досягнення негативного результату MRD, є клінічно надзвичайно важливим
Чоловік
іконка планшету

Цей підхід буде спрямований на персоналізацію лікування на основі1,5:

  • біології мієломи людини (наприклад, генетики та молекулярного підтипу);
  • відповіді на певний агент (терапія, адаптована до відповіді);
  • факторів пацієнта (наприклад, фізичної форми, побічних ефектів, і так далі).
Використовуючи цей підхід, компоненти терапії та тривалість лікування окремого пацієнта будуть скориговані для досягнення стійкого стану MRD, що призведе до покращення показників лікування Використовуючи цей підхід, компоненти терапії та тривалість лікування окремого пацієнта будуть скориговані для досягнення стійкого стану MRD, що призведе до покращення показників лікування
  1. Davies F.E. Is molecular remission the goal of multiple myeloma therapy? Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2017 Dec 8;2017(1):205-211. doi: 10.1182/asheducation-2017.1.205. PMID: 29222257; PMCID: PMC6142553. Link: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6142553/.
  2. Laubach J. P. Multiple myeloma: Initial treatment. UpToDate. Topic 6647 Version 77.0. Last updated: Mar 02, 2023. Link: https://www.uptodate.com/contents/multiple-myeloma-initial-treatment.
  3. Rodriguez-Otero P., Paiva B., San-Miguel J.F.. Roadmap to cure multiple myeloma. Cancer Treat Rev. 2021 Nov;100:102284. doi: 10.1016/j.ctrv.2021.102284. Epub 2021 Aug 31. PMID: 34597912. Link: https://reader.elsevier.com/reader/sd/pii/S0305737221001328?token=5FA876606B9154309D16A31794FB53A728E00DCED6CB7F49B6DB33DB954813C51473B3EE57204DE6EA613247CA54B9CC&originRegion=eu-west-1&originCreation=20230504083545.
  4. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines®). Множинна мієлома. Версія 1.2023 — 14 вересня 2022 р.
  5. Mohty M., Avet-Loiseau H., Harousseau J.L. Requirements for operational cure in multiple myeloma. Blood. 2021 Oct 21;138(16):1406-1411. doi: 10.1182/blood.2021012854. PMID: 34324647. Link: https://ashpublications.org/blood/article/138/16/1406/476477/Requirements-for-operational-cure-in-multiple.