Хвороба Фабрі

Генетика

Хвороба Фабрі —

Х-зчеплена лізосомна хвороба
накопичення.

Про захворювання

Хвороба Фабрі, також відома як хвороба Андерсон-Фабрі — це Х‑зчеплена лізосомна хвороба накопичення (ЛХН). Вперше це захворювання описане 1898 р3‑5.

Причиною розвитку хвороби Фабрі є мутація гена GLA, що кодує фермент альфа-галактозидазу А (α-Gal A).

Дефіцит активності ферменту α-Gal A призводить до накопичення в клітинах глікосфінголіпідів – глоботріаозилцераміду (Gb3) та глоботріаозилсфінгозину (лізо-Gb3). Це викликає ураження різних органів та тканин2, 6-10.

Середній вік появи захворювання становить:

  • Cеред чоловіків
    від 3 до 10 років
  • Cеред жінок
    від 6 до 15 років1

Лізосомальні включення при хворобі Фабрі

Нормальна дегенерація Gb3
до галактозилцераміду під впливом фермента α‑Gal A всередині лізосом

Нормальна дегенерація

Нормальна клітина

Дефіцит ферментної активності α‑Gal A
призводить до накопичення Gb3 та лізо-Gb3 всередині лізосом

Дефіцит ферментної активності α‑Gal A

Клітина з лізосомальними включеннями при хворобі Фабрі

Малюнок. Мутація гена GLA, що кодує фермент α‑Gal A, призводить до накопичення глікосфінголіпідів (Gb3 та лізо-Gb3) у різних органах пацієнтів із хворобою Фабрі.
Джерело: зображення взяте та адаптоване з відкритого інтернет-ресурсу fabry-institute.com

Як часто зустрічається хвороба Фабрі?

Хвороба Фабрі

спостерігається у всіх етнічних, расових та демографічних групах і вражає приблизно 1 з 40 000 чоловіків та 1 з 20 000 жінок10.

Хвороба Фабрі Хвороба Фабрі

Систематичний огляд скринінгових досліджень новонароджених показав, що поширеність мутацій GLA у новонароджених становила 0,04%, що відповідає захворюваності на хворобу Фабрі 1 на 2597 живонароджених. Таким чином, дані програм скринінгу новонароджених свідчать про те, що захворюваність на хворобу Фабрі, як правило, недооцінюється і може бути вище11.

Виділяють два варіанти хвороби Фабрі:

Класична
хвороба Фабрі —

викликана мутацією гена GLA, що призводить до відсутності або незначної (<1%) активності ферменту α‑Gal A.2,12,13

Класична хвороба Фабрі
Ранній початок

Ранній початок

Полісистемні ураження

Полісистемні ураження

Хвороба Фабрі з
пізнім початком —

викликана мутацією гена GLA, яка призводить до зниження (>1-30%) активності ферменту α‑Gal A.14,15

Хвороба Фабрі з пізнім початком
Більш пізній початок

Більш пізній початок

Моносистемні ураження

Переважно моносистемні ураження:

  • Кардіальний варіант

    Кардіальний варіант

  • Нирковий варіант

    Нирковий варіант

  • Цереброваскулярний варіант

    Цереброваскулярний варіант

Класична хвороба Фабрі: прояви
Початкові ознаки

Початкові ознаки

класичної хвороби Фабрі зазвичай проявляються в дитинстві17‑19.

Ранні клінічні симптоми включають такі прояви17‑19:

Акропарестезія

Акропарестезія — поколювання, оніміння в руках чи пальцях

Непереносимість тепла

Непереносимість тепла

Шлунково-кишкові симптоми

Шлунково-кишкові симптоми

Ангіокератоми

Ангіокератоми — невеликі, не блідніючі, темно-червоні або
блакитні доброякісні ураження шкіри

Вихрова кератопатія

Вихрова кератопатія

У дорослих пацієнтів у міру прогресування захворювання виникають пізніші ускладнення, які можуть включати:

Ниркова недостатність

Ниркову недостатність

Цереброваскулярні захворювання

Цереброваскулярні захворювання

Гіпертрофічна кардіоміопатія

Гіпертрофічну кардіоміопатію

Зниження очікуваної тривалості життя

Зниження очікуваної
тривалості життя

Клінічні прояви

Малюнок. Клінічні прояви класичної хвороби Фабрі14
Джерело: зображення взяте та адаптоване з відкритого інтернет-ресурсу fabry-institute.com

Хвороба Фабрі з пізнім початком: прояви

Характеризується більш повільним прогресуванням та варіабельністю проявів у порівнянні з класичною хворобою Фабрі. Ураження можуть бути менш вираженими, а прояви хвороби можуть бути обмежені лише одним органом31. Типові серцеві та ниркові симптоми можуть проявитися лише у пізнішому віці (на четвертому-восьмому десятилітті життя). Хвороба може бути виявлена випадково20,21.

Розрізняють три клінічні варіанти хвороби Фабрі з пізнім початком:

Кардіальний симптом
Кардіальний симптом Кардіальний симптом
Нирковий симптом Нирковий симптом
Нирковий симптом
Цереброваскулярний симптом
Цереброваскулярний симптом Цереброваскулярний симптом

Як успадковується хвороба Фабрі?

Хвороба Фабрі —

Х-зчеплена лізосомна хвороба накопичення. Х-зчеплені захворювання з рецесивним типом успадкування зазвичай виявляються у чоловіків, а особи з ураженим алелем на Х-хромосомі є гемізиготними за захворюванням і не можуть передати захворювання своїм нащадкам чоловічої статі2.

Однак усі нащадки жіночої статі будуть облігатними гетерозиготами щодо захворювання. Гетерозиготна жінка, не уражена хворобою, з 50-відсотковою ймовірністю може передати захворювання нащадкам чоловічої статі, тоді як її потомство жіночої статі з такою ж ймовірністю стане облігатними гетерозиготами по захворюванню16.

Генетичне успадкування

Генетичне успадкування Генетичне успадкування

Малюнок 2. Генетичне успадкування хвороби Фабрі.
Джерело: зображення взяте та адаптоване з відкритого інтернет-ресурсу fabry-institute.com

Через X-пов'язане спадкування хвороби Фабрі жінки історично вважалися «безсимптомними гетерозиготами».

В даний час визнано, що у жінок з хворобою Фабрі може виявлятися різноманітний спектр проявів хвороби, які можуть бути такими ж тяжкими, як і у пацієнтів чоловічої статі25.

На сьогоднішній день ідентифіковано понад 1000 варіантів мутацій гена GLA, що призводять до дефіциту активності α‑Gal A8,9. Більшість варіантів мутацій GLA зустрічаються в одній або кількох сім'ях. Мають місце деякі кореляції між генотипом та фенотипом хвороби Фабрі. Наприклад, міссенс-мутація N215S (c.644A>G) постійно спостерігається у пацієнтів з переважно серцевими проявами хвороби. І навпаки, ураження нирок та судин головного мозку у пацієнтів із цим варіантом мутації зустрічається рідко27,28. Вважається, що у жінок з Х-зчепленими захворюваннями, такими як хвороба Фабрі, тяжкість проявів захворювання залежить від рівня інактивації Х-хромосоми26.

Хвороба Фабрі - це рідкісне захворювання, яке має широкий спектр клінічних проявів. Підвищення настороженості щодо цього захворювання є одним зі шляхів покращення його діагностики та лікування.

  1. A. Mehta, M. Beck, F. Eyskens, C. Feliciani, I. Kantola, U. Ramaswami, A. Rolfs, A. Rivera, S. Waldek, D.P. Germain, Fabry disease: a review of current management strategies, QJM: An International Journal of Medicine, Volume 103, Issue 9, September 2010, Pages 641–659.ʼ
  2. Vardarli I, Rischpler C, Herrmann K, et al. Diagnosis and screening of patients with Fabry disease. Ther Clin Risk Manag 2020; 16: 551-558.
  3. Anderson W. A case of "angeio-keratoma". Br J Dermatol 1898; 10: 113-117.
  4. Fabry J. Ein Beitrag zur Kenntniss der Purpura haemorrhagica nodularis (Purpura papulosa haemorrhagica Hebrae). Archiv für Dermatologie und Syphilis 1898; 43: 187-200.
  5. Mehta A, Hughes DA. Fabry disease. In: Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, et al., eds. GeneReviews® [Internet]. Seattle, WA: University of Washington, Seattle, 2002.
  6. Mehta A, Ricci R, Widmer U, et al. Fabry disease defined: baseline clinical manifestations of 366 patients in the Fabry Outcome Survey. Eur J Clin Invest 2004; 34: 236-242.
  7. Brady RO, Gal AE, Bradley RM, et al. Enzymatic defect in Fabry's disease. Ceramidetrihexosidase deficiency. N Engl J Med 1967; 276: 1163-1167.
  8. Felis A, Whitlow M, Kraus A, et al. Current and investigational therapeutics for Fabry disease. Kidney Int Rep 2019; 5: 407-413.
  9. Schiffmann R, Hughes DA, Linthorst GE, et al. Screening, diagnosis, and management of patients with Fabry disease: conclusions from a "Kidney Disease: Improving Global Outcomes" (KDIGO) Controversies Conference. Kidney Int 2017; 91: 284-293.
  10. Desnick RJ, Ioannou YA, Eng CM. α-galactosidase A deficiency: Fabry disease. In: Scriver C, Beaudet A, Sly W, et al., eds. The Online Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. 8th Edition. New York, NY: McGraw-Hill, 2001.
  11. Van der Tol L, Smid BE, Poorthuis BJHM, et al. A systematic review on screening for Fabry disease: prevalence of individuals with genetic variants of unknown significance. J Med Genet 2014; 51: 1-9.
  12. Clarke JT. Narrative review: Fabry disease. Ann Intern Med 2007; 146: 425-433.
  13. Ellaway C. Paediatric Fabry disease. Transl Pediatr 2016; 5: 37-42.
  14. Ortiz A, Germain DP, Desnick RJ, et al. Fabry disease revisited: management and treatment recommendations for adult patients. Mol Genet Metab 2018; 123: 416-427.
  15. Michaud M, Mauhin W, Belmatoug N, et al. When and how to diagnose Fabry disease in clinical pratice. Am J Med Sci 2020; 360
  16. Basta M, Pandya AM. Genetics, X-Linked Inheritance. In: Abai B, Abu-Ghosh A, Acharya AB, et al., eds. StatPearls [Internet]. Treasure Island, FL: StatPearls Publishing, 2020.
  17. The Free Dictionary. Acroparesthesia. Available at:https://medical-dictionary.thefreedictionary.com/acroparesthesia. Accessed November 2020.
  18. Merriam-Webster. Angiokeratoma. Available at: https://www.merriam-webster.com/medical/angiokeratoma. Accessed November 2020.
  19. GP Notebook. Angiokeratoma. Available at: https://gpnotebook.com/simplepage.cfm?ID=-596967355. Accessed November 2020.
  20. Oliveira JP, Ferreira S. Multiple phenotypic domains of Fabry disease and their relevance for establishing genotype– phenotype correlations. Appl Clin Genet 2019; 12: 35-50.
  21. Wanner C, Oliveira JP, Ortiz A, et al. Prognostic indicators of renal disease progression in adults with Fabry disease: natural history data from the Fabry Registry. Clin J Am Soc Nephrol 2010; 5: 2220-2228.
  22. Bogousslavsky J, Pierre P. Ischemic stroke in patients under age 45. Neurol Clin 1992; 10: 113-124.
  23. Rolfs A, Böttcher T, Zschiesche M, et al. Prevalence of Fabry disease in patients with cryptogenic stroke: a prospective study. Lancet 2005; 366: 1794-1796.
  24. Rolfs A, Fazekas F, Grittner U, et al. Acute cerebrovascular disease in the young: the Stroke in Young Fabry Patients study. Stroke 2013; 44: 340-349.
  25. Echevarria L, Benistan K, Toussaint A, et al. X-chromosome inactivation in female patients with Fabry disease. Clin Genet 2016; 89: 44-54.
  26. Deegan PB, Bähner F, Barba M, et al. Fabry disease in females: clinical characteristics and effects of enzyme replacement therapy. In: Mehta A, Beck M, Sunder-Plassmann G, eds. Fabry Disease: Perspectives from 5 Years of FOS. Oxford, UK: Oxford PharmaGenesis, 2006.
  27. Germain DP, Brand E, Burlina A, et al. Phenotypic characteristics of the p.Asn215Ser (p.N215S) GLA mutation in male and female patients with Fabry disease: a multicenter Fabry Registry study. Mol Genet Genomic Med 2018; 6: 492-503.
  28. Patel V, O'Mahony C, Hughes D, et al. Clinical and genetic predictors of major cardiac events in patients with Anderson-Fabry disease. Heart 2015; 101: 961-966.