Спадковий ангіоневротичний набряк: механізми, симптоми та лікування

Cучасні аспекти діагностики та лікування спадкового ангіоневротичного набряку (САН) Cучасні аспекти діагностики та лікування спадкового ангіоневротичного набряку (САН)
фото сім'ї
фото сім'ї

Спадковий ангіоневротичний набряк (САН) —

Спадковий ангіоневротичний набряк (САН) —це рідкісне спадкове захворювання, спричинене дисфункцією гена інгібітора C1‑естерази (С1‑інгібітор), що супроводжується істотним зниженням кількості функціонуючого С1‑інгібітора або порушенням його функції, яке проявляється у вигляді повторюваних епізодів набряку кінцівок та обличчя або спричиненим набряком черевної порожнини болем в животі1.

САН наслідується за аутосомно-домінантним типом і вражає 1/50 000 осіб2,3. Таким чином, поширеність САН в Україні, у перерахунку на 42 млн населення, має становити щонайменше 800 осіб4.

іконка чоловік іконка увага

Реєструйтеся та отримайте розширений доступ до веб-сайтів Такеда з Такеда-ID!

Зареєструватисяіконка-стрілка

Які виділяють основні типи САН?

Існує
три типи САН5:

САН типу 1 пов'язаний з дефіцитом C1-інгібітора1

САН типу 2 проявляється внаслідок порушеної функції C1-інгібітора2

САН типу 3 є збірним поняттям і включає випадки спадкового ангіоневротичного набряку з нормальною активністю C1-інгібітора3

фото хлопчика
фото хлопчика

Симптоми САН, як правило, починаються в дитинстві або в молодому
віці і посилюються в період статевого дозрівання. Як правило, САН проявляється у вигляді повторюваних епізодів набряку кінцівок та обличчя або болю в животі чи іншими симптомами розладу системи травлення8. У пацієнтів із САН перед нападом може спостерігатися змієподібний висип без свербіння — маргінальна еритема7. Більшість гострих випадків САН проходять протягом 2–5 днів5.

Симптоми САН,як правило, починаються в дитинстві або в молодому віці і посилюються в період статевого дозрівання. Як правило, САН проявляється у вигляді повторюваних епізодів набряку кінцівок та обличчя або болю в животі чи іншими симптомами розладу системи травлення8. У пацієнтів із САН перед нападом може спостерігатися змієподібний висип без свербіння — маргінальна еритема7. Більшість гострих випадків САН проходять протягом 2–5 днів5.

іконка рука та нога

Спадковий ангіоневротичний набряк: клінічна картина

Спадковий ангіоневротичний набряк може клінічно проявлятися різними симптомами. Запідозрити САН необхідно при наявності:

Клінічна картина Клінічна картина

Ділянки, де найчастіше розвивається набряк, мають багато кровоносних судин10:

Кінцівки

Шкіра над набряком бліда, холодна, свербіж відсутній11.

Обличчя

Набряк щільний (при натисканні на нього не залишається ямка)11.

В той час як шкірні ураження можуть бути найбільш очевидними, набряк внутрішніх органів (переважно шлунково-кишкового тракту) може також виникати у пацієнта та бути важливим клінічним компонентом у діагностиці захворювання5.

Набряк шлунково-кишкового тракту5

При ураженні черевної порожнини можуть виникати нудота, блювання, діарея та колькоподібний біль12.
Коли діагноз САН ще не встановлений — велика кількість пацієнтів із САН переносять операції на черевній порожнині (наприклад, з видалення апендиксу) через важкість клінічного визначення причини сильного болю в животі під час нападу12.

Набряк верхніх дихальних шляхів5

При набряку дихальних шляхів виникають труднощі під час ковтання, захриплість голосу та задишка12. Незважаючи на те, що набряк гортані не є поширеною початковою скаргою, він є одним із смертельних ускладнень ураження дихальних шляхів, з якими можуть зіткнутися пацієнти з САН. Немає визначених часових рамок, протягом яких розвивається це ускладнення, але зазвичай воно наростає через кілька годин після початку нападу. Це ускладнення особливо важливо розпізнати та швидко забезпечити лікування, оскільки ураження гортані може призвести до перекриття дихальних шляхів і призвести до загрозливого для життя стану9.

іконка болю при набряку

Можлива наявність поколювання, розпирання і болю в місці набряку11

іконка еритеми

Набряки НЕ супроводжуються кропив’янкою, іноді спостерігається несверблячий висип по типу ревматичної еритеми14

іконка набряку

Набряк шкіри при САН має бути без ямок і з нечіткими краями13

іконка календаря

Набряки розвиваються повільно протягом декількох годин і можуть зберігатися до декількох діб15

іконка лікаря

У більшості випадків епізоди набряку минають спонтанно без необхідності лікування16

іконка переліку

Немає ефекту від лікування гормональними (глюкокортикостероїди) і антигістамінними препаратами15

Лабораторні дослідження при САН

фото руки з колбою
фото руки з колбою

САН можна виявити за допомогою лабораторних досліджень*.

САН можна виявити за допомогою лабораторних досліджень*.Для цього у пацієнтів визначають С4 та С1-інгібітор, а саме його рівень та активність. В Україні діагностика САН доступна в мережах декількох приватних лабораторій4.

Дізнайтеся більше про діагностику САН в Україні!іконка-стрілка
іконка мікроскоп іконка увага

*Не є рекламою методу діагностики.

фото лікаря
фото лікаря

За Міжнародною класифікацією захворювань САН відноситься до первинних імунодефіцитів.

За Міжнародною класифікацією захворювань САН відноситься до первинних імунодефіцитів.Тому на веденні пацієнтів із САН спеціалізуються лікарі-імунологи, але при відсутності відповідного спеціаліста, пацієнта з підозрою на це захворювання можна направити до лікаря-алерголога4.

іконка медичний персонал
іконка увага

Що може спровокувати набряк при САН?

іконка лікаря

Виявлення провокуючих факторів (тригерів) є ще однією важливою частиною встановлення діагнозу САН, і лікарі повинні запитувати всіх пацієнтів із підозрою на діагноз САН про попередні події, що призвели до посилення симптомів5.

іконка тригера болю

При САН деякі атаки можуть мати попередній тригер, але в той же час багато нападів можуть не мати провокуючого чинника взагалі. Хоча тригери відрізняються для кожного пацієнта, загальні тригери можуть включати травму, оперативне лікування, стрес, оральні контрацептиви (естроген), інфекційні процеси та лікування інгібіторами АПФ16.

іконка переліку

Крім того, пацієнти з САН мають різні перебіги захворювання на ті самі тригери. У той час як конкретний тригер може спричинити серйозну реакцію в одного пацієнта, той самий тригер може призвести до незначної реакції в іншого пацієнта16.

Перелік факторів Перелік факторів
фото дівчини
фото дівчини

У більшості випадків епізоди гострого ангіо­невротичного набрякутривають від 2 до 5 днів. Цей типовий часовий проміжок прогресування захворювання може допомогти виключити пацієнтів із хронічними неепізодичними симптомами16.

У більшості випадків епізоди гострого ангіоневротичного набрякутривають від 2 до 5 днів. Цей типовий часовий проміжок прогресування захворювання може допомогти виключити пацієнтів із хронічними неепізодичними симптомами16.

іконка жінка

Чому виникає САН?

іконка судини

В загальному розумінні ангіоневротичний набряк виникає через підвищення проникності судин і може бути грубо класифікований як алергічний або неалергічний5.

іконка обличчя

САН є підкатегорією неалергічного ангіоневротичного набряку разом із ангіоневротичним набряком, спричиненим блокаторами ренін-ангіотензин-альдостеронової системи, псевдоалергічним ангіоневротичним набряком і набутим ангіоневротичним набряком. Спадковий ангіоневротичний набряк зумовлений збільшенням в організмі брадикініну, який і зумовлює підвищену проникність судин та виходи з них рідини17.

В основі САН знаходиться генетична мутація, що призводить до дефіциту або дисфункції С1-інгібітору і, як наслідок, надмірної активації калікреїну та підвищеного утворення брадикініну5.

Схема розвитку САН Схема розвитку САН Шляхи, що відіграють роль у розвитку брадикінін-опосередкованого ангіоневротичного набряку Шляхи, що відіграють роль у розвитку брадикінін-опосередкованого ангіоневротичного набряку
іконка гени

Спадковий ангіоневротичний набряк 1 і 2 типу характеризується мутацією в гені SERPING1, який кодує білок С1-інгібітор5. С1-інгібітор є інгібітором серинової протеази, який делікатно балансує білки у важливих біологічних системах, включаючи каскад коагуляції (фактор XIa), систему контактної активації (також відому як система утворення брадикініну, фактор XIIa, калікреїн плазми), фібринолітичну систему (плазмін) і систему комплементу18.

іконка поділу клітин

Якщо С1-інгібітор не виконує свою функцію або синтезується недостатньо, як при 1 і 2 типі САН, контактна система буде активована, що призведе до безперервного виробництва калікреїну. Це призведе до неконтрольованого протеолізу високомолекулярних кініногену та брадикініну. Брадикінін підвищить проникність судин, викликаючи набряк7.

іконка стрілки донизу

Слід зазначити, що ангіотензин-перетворюючий фермент (АПФ) знижує рівень брадикініну. Отже, інгібітори АПФ, терапевтичні засоби для лікування артеріальної гіпертензії та серцевої недостатності, можуть призвести до нападу САН5.

іконка стрілки доверху

САН 3 типу, також відомий як САН з нормальною активністю С1-інгібітора, є надзвичайно рідкісним підкласом. Хоча патофізіологічний механізм до кінця не з’ясований, САН 3 типу тісно пов’язаний із підвищенням рівня естрогену, тому його називають естроген-залежним САН. Підвищений рівень естрогену відповідає підвищеному рівню фактора XIIa, який підвищує рівень брадикініну5.

Яким має бути алгоритм лікування САН?**

фото руки з колбою
фото руки з колбою

Лікування САНмає включати лікування гострих нападів та за необхідності короткострокову та довгострокову профілактику11.

Лікування САНмає включати лікування гострих нападів та за необхідності короткострокову та довгострокову профілактику11.

іконка календаря

Починаючи з вересня 2020 року, пацієнти в Україні

Починаючи з вересня 2020 року, пацієнти в Українінарешті мають змогу отримувати сучасне лікування4.

Більше про терапію нападів при САН читайте у матеріалііконка-стрілка
іконка символу медицини

*Не є рекламою методу діагностики.

Реєструйтеся та отримайте розширений доступ до веб-сайтів Такеда з Такеда-ID!

Зареєструватисяіконка-стрілка

Що таке спадковий ангіоневротичний набряк?

САН — це рідкісне спадкове захворювання, спричинене дисфункцією гена інгібітора C1-естерази (С1-інгібітор) або відсутністю С1-інгібітора, яке проявляється у вигляді повторюваних епізодів набряку або болю в животі1,8.

Який орган може бути уражений при спадковому ангіоневротичному набряку?

При САН найчастіше набряк вражає ділянки, які мають багато кровоносних судин10: верхні та нижні кінцівки, обличчя, черевну порожнину та дихальні шляхи, зокрема гортань5.

Ситуація зі спадковим ангіоневротичним набряком в Україні?

По статистиці САН вражає 1/50 000 осіб, таким чином, поширеність цього захворювання в Україні, у перерахунку на 42 млн населення, має становити щонайменше 800 осіб. Настороженість стосовно САН в Україні зростає з кожним роком. Тим більше, з вересня 2020 року пацієнти в Україні мають можливість отримувати медикаментозне лікування гострих станів, а також короткострокову та довгострокову профілактику САН4.

  1. Wilkerson RG, Moellman JJ. Hereditary Angioedema. Emerg Med Clin. 2022;40(1):99–118. doi: 10.1016/j.emc.2021.09.002. Link: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4633032/
  2. Andrejević S, Korošec P, Šilar M, Košnik M, Mijanović R, Bonači-Nikolić B, et al. Hereditary angioedema due to C1 inhibitor deficiency in Serbia: two novel mutations and evidence of genotype–phenotype association. PLoS ONE. 2015;10(11):e0142174. doi: 10.1371/journal.pone.0142174. Link: https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0733862721000870?via%3Dihub
  3. Nasr IH, Manson AL, Al Wahshi HA, Longhurst HJ. Optimizing hereditary angioedema management through tailored treatment approaches. Expert Rev Clin Immunol. 2016;12(1):19–31. doi: 10.1586/1744666X.2016.1100963. Link: https://www.tandfonline.com/doi/abs/10.1586/1744666X.2016.1100963
  4. Діагностика спадкового ангіоневротичного набряку в Україні: складний шлях поневірянь тривалістю в десятки років. Спеціалізований медичний портал «Health-ua.com”. 14.03.21. Дата звернення: 25.01.22. Посилання: https://health-ua.com/article/64072-dagnostika-spadkovogo-angonevrotichnogo-nabryaku--v-ukran-skladnij-shlyah-p.
  5. Sinnathamby ES, Issa PP, Roberts L, Norwood H, Malone K, Vemulapalli H, Ahmadzadeh S, Cornett EM, Shekoohi S, Kaye AD. Hereditary Angioedema: Diagnosis, Clinical Implications, and Pathophysiology. Adv Ther. 2023 Mar;40(3):814-827. doi: 10.1007/s12325-022-02401-0. Link: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9988798/
  6. Zhang Y, Tortorici MA, Pawaskar D, Pragst I, Machnig T, Hutmacher M, et al. Exposure-response model of subcutaneous C1-inhibitor concentrate to estimate the risk of attacks in patients with hereditary angioedema. CPT Pharmacomet Syst Pharmacol. 2018;7(3):158–165. doi: 10.1002/psp4.12271. Link: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5869560/
  7. Memon RJ, Tiwari V. Angioedema. [Updated 2022 Aug 8]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2022. Link: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK538489/.
  8. Moellman JJ, Bernstein JA, Lindsell C, Banerji A, Busse PJ, Camargo CA, Jr, et al. A consensus parameter for the evaluation and management of angioedema in the emergency department. Acad Emerg Med. 2014;21(4):469–484. doi: 10.1111/acem.12341. Link: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4100605/
  9. Henao MP, Kraschnewski JL, Kelbel T, Craig TJ. Diagnosis and screening of patients with hereditary angioedema in primary care. Ther Clin Risk Manag. 2016;12:701. doi: 10.2147/TCRM.S86293. Link: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4859422/
  10. Cicardi M, Aberer W, Banerji A, Bas M, Bernstein JA, Bork K, Caballero T, Farkas H, Grumach A, Kaplan AP, Riedl MA, Triggiani M, Zanichelli A, Zuraw B; HAWK under the patronage of EAACI (European Academy of Allergy and Clinical Immunology). Classification, diagnosis, and approach to treatment for angioedema: consensus report from the Hereditary Angioedema International Working Group. Allergy. 2014 May;69(5):602-16. doi: 10.1111/all.12380. Link: https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/all.12380
  11. Стандарти медичної допомоги «САН». Наказ МОЗ №ГС 2023-159 від 26.01.23. Посилання: https://www.dec.gov.ua/wp-content/uploads/2023/01/43350-dn_159_26012023_dod.pdf
  12. Bork K, Meng G, Staubach P, Hardt J. Hereditary angioedema: new findings concerning symptoms, affected organs, and course. Am J Med. 2006 Mar;119(3):267-74. doi: 10.1016/j.amjmed.2005.09.064. Link: https://www.amjmed.com/article/S0002-9343(05)01081-8/fulltext
  13. Nzeako UC, Frigas E, Tremaine WJ. Hereditary angioedema: a broad review for clinicians. Arch Intern Med. 2001;161(20):2417–2429. doi: 10.1001/archinte.161.20.2417. Link: https://jamanetwork.com/journals/jamainternalmedicine/fullarticle/649449
  14. Magerl M, Doumoulakis G, Kalkounou I, Weller K, Church MK, Kreuz W, Maurer M. Characterization of prodromal symptoms in a large population of patients with hereditary angio-oedema. Clin Exp Dermatol. 2014 Apr;39(3):298-303. doi: 10.1111/ced.12285. Link: https://academic.oup.com/ced/article-abstract/39/3/298/6621274?redirectedFrom=fulltext&login=false
  15. Maurer M., Magerl M., Ansotegui I. et al. The international WAO/EAACI guideline for the management of hereditary angioedema — The 2021 revision and update. Allergy published by European Academy of Allergy and Clinical Immunology and John Wiley & Sons Ltd. Volume77, Issue7. July 2022. Pages 1961–1990. Link: https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/all.15214
  16. Bernstein JA. Severity of hereditary angioedema, prevalence, and diagnostic considerations. Am J Manag Care. 2018;24(14 Suppl):S292–S298. Link: https://www.ajmc.com/view/severity-of-hae-prevalence-and-diagnostic-considerations
  17. Bork K, Gül D, Hardt J, Dewald G. Hereditary angioedema with normal C1 inhibitor: clinical symptoms and course. Am J Med. 2007;120(11):987–992. doi: 10.1016/j.amjmed.2007.08.021. Link: https://www.amjmed.com/article/S0002-9343(07)00802-9/fulltext
  18. Busse PJ, Christiansen SC. Hereditary angioedema. N Engl J Med. 2020;382(12):1136–1148. doi: 10.1056/NEJMra1808012. Link: https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMra1808012?url_ver=Z39.88-2003&rfr_id=ori:rid:crossref.org&rfr_dat=cr_pub%20%200pubmed